יום ראשון, 14 בנובמבר 2010

יסודות ביולוגיים -14/11 הרצאה, פסיכופרמקולוגיה


14/11 יסודות ביולוגיים

נוירוטרנסמיטורים ופסיכופרמקולוגיה

שק' 13:
2 סוגי נוירוטרנסמיטורים:
  1. קלאסית – בעלי מולוקולה אחת קטנה: חומצה אמינית אחת או שינוי כימי קטן על חומצה אמינית (ח"א) אחת.
  2. נוירו-פפטידים (גילו יותר מאוחר) – שרשרת של חומצות אמיניות (2-100. יותר מכך זה נקרא חלבון).
שק' 14:
איך נוירון "יודע" איזה נוירוטרנסמיטור לייצר?
נוירונים מגיבים בד"כ למגוון מוגבל של נוירוטרנסמיטורים. איך?
תשובה:
  1. לא כל הגנים מבוטאים באותו תא. כל נוירון ישחרר את הנוירוטרנסמיטור שהוא מבטא. כלומר: הקביעה איזה נוירוטרנסמיטור ייצר התא היא גנטית.
  2. תא יגיב לנוירוטרסמיטור ספציפי (או כמה, כאן בד"כ אין אקסקלוסיביות לתא, אלא רק לסינפסה) בהתאם לרצפטורים הספציפיים שהוא מבטא.

נוירוטרנסמיטורים קלאסיים:

שק' 15:
אוטו לוי, 1921 שאל את עצמו מה מווסת את פעילות הלב. הוא ידע שאם מגרים את עצב הוואגוס הוא פועם יותר לאט. (לב ממשיך לפעום בתמיסה פיזיולוגית במשך שעות, ואפילו כמה ימים). הוא שאל את עצמו למה.
כדי לבדוק הוא חיבר ללב לב נוסף שמנותק מהעצב, והרשה לנוזל מהלב הראשון, המגורה, לעבור אליו. התוצאה: בעקבות הגיורוי של לב 1 גם לב 2 פעם לאט יותר, ומכאן הבין שיש מעבר של חומר כימי שגורם לכך.
בודדו מהנוזל חומר, וכך גילו את הנוירוטרנסמיטור הראשון – אצטיל כולין.

שק' 16:
לאצטיל כולין תפקיד מאד חשוב כי הוא זה שאחראי על התכווצות השרירים.
...
אצטיל כולין קיים לא רק בגוף אלא גם במח.
(פירוט על התפקידים של אצטיל כולין יש בשקופית).

שק' 17:
מבנה המולקולה:
אצטיל COA וכולין מתחברים בתנאי שקיים בתא האנזים לכך.
הרבה רעלים משנים את הפעילות של אצטיל כולין, כי הוא חשוב לפעילות הגוף ושינוי בו הוא קריטי.
למשל:
רעל של אלמנה שחורה (משחרר בבת אחת המון אצטיל כולין)
בוטולינום – (מה שיש בקוסאות שימורים מנופחות, ומשמש בייצור בוטוקס) – מדכא את השחרור של אצטיל כולין. (וכך הורג. או מרפה את שרירי הפנים...)

כדי האצטיל כולין יפעל על תאי המטרה, צריך רצפטורים ספציפיים לא"כ (להלן: אצטיל כולין).

שק' 19-20:
לא"כ יש שתי סוגים של רצפטורים:
  1. רצפטור ניקוטיני - שתי מולוקולת של אצטילכולין מתקשרים לתעלה, והיא נפתחת כך שנתרן יכול לעבור דרכה. גם חומרים חיצוניים יכולים להתחבר לרצפטור הזה ולפתוח את התעלה – למשל: ניקוטין. לכן קוראים לסוג הזה של רצפטור הרצפטור הניקוטיני. זהו התא הפוסט סינפטי. כשהתעלה תיפתח תהיה דפולריזציה של האזור של הסינפסה, ויכול להיווצר פוטנציאל פעולה. -->אקסיטציה של תא המטרה.
  2. רצפטור מסקריני – (חומר שנמצא בפטריה בשם מסקרין מפעיל גם הוא את הרצפטור). רצפטור מטבוטרופי. יש הפעלה של חלבון g שקשור לרצפטור, שגורם לפתיחה של תעלת אשלגן – יש קיבוע של מתח הממברנה –-> אינהיביציה של תא המטרה.

שק' 21:
סמים – חומרים שמשפיעים על תהליכים סינפטיים בצורה ספציפית ובמינונים נמונים.
סמים רבים קשורים לרצפטורים של א"כ.

  1. אגוניסט – מתקשר לרצפטור ומפעיל אותו (מחקה את הפעילות של הנוירוטרנמיטור) --> למשל: ניקוטין ומסקרין.
  2. אנטגוניסט – התקשרות של החומר אל הרצפטור, שאיננה מובילה להפעלה של התהליכים שהרצפטור קשור אליהם, וכך חוסם את הפעלת הרצפטור.
    למשל: קורארה: חוסם רצפטורים ניקוטיניים. הוא מונע התקשרות של אצטיל כולין, וכך גורם לשיתוק (בתמונה: חיצים משוחים בקורארה).

שק' 22:
כאשר טרנסמיטור מתקשר לסינפסה יש חומרים שאחראים לסילוקו מהסינפסה – כדי שלפעילות תהיה השפעה בדידה ותחומה בזמן.
הסילוק של א"כ מתבצע ע"י אצטילכוליאסטרז, שמפרק אותו למרכיביו. הכולין נספג מחדש אל הטרמינל ויכול לשמש לסינטזה מחדש (האצטיל נפוץ מאד בתא ואין צורך למחזר אותו). זה אנזים חזק.
חומרים שמשפיעים על אצטילכוליאסטרז ישפיעו גם הם על פעילות א"כ.
חומרים כמו גז עצבים מעכבים את פעילות אצטילכוליאסטרז, וגורמים לעוויתות, שיתוק ומוות.
אטרופין הוא אנטגוניסט של גז עצבים, הוא חוסם את הרצפטורים של א"כ, וכך השפעת הריכוז הגבוה של א"כ משפיע פחות.

שק' 26:
מחקר על השפעת א"כ על זיכרון:
חיות מהונדסות עם עודף של אצטילכוליאסטרז, התקשו מאד במטלות זיכרון.
חסר של אצטילכולין עומד בבסיס בעיות זיכרון של חולי אלצהיימר, בעקבות תמותה של תאים שמייצרים א"כ במח.
לכן, עד כה, רובן המוחלט של התרופות לאלצהיימר מבבוסות על הגברת המציאות של אצטילכולין בסינפסות – ע"י הוספת אצטילכוליאסטרז, וכך מעט התאים שמייצרים אצטיל כולין מספיקים יותר.

טרנסמיטורים מונואמיניים
שק' 29:
משפחה של טרנסמיטורים בעלי תפקודים כימיים ותפקוד דומה, מורכבים מחומצת אמינו אחת.
בתוך המשפחה יש שתי קבוצות:
  1. קטקול אמיניים – מספר טרנסמיטורים.
  2. אינדול אמיניים – בעיקר סרוטונין.
מונו אמיניים – אלה טרנסמיורים גלובליים. מסונטזים ע"י צברי נוירונים קטנים יחסית, ומעטים, שנמצאים ברובם בגזע המוח. לעומת זאת, האקסונים שיוצאים ממספר מועט זה של נוירונים הם מסועפים מאד, ומגיעים לאזורים נרחבים של המוח. ההשפעות הן מאד גלובליות.
יותר מכך, הסינפסות שהתאים עושים על תאי המטרה, הן כלליות יחסית.
לאורך קצה האקסון יש התרחבויות שנקראות varicosities והווסיקולות משתחררות לאורך כל קצה האקסון, על שטח גדול יחסית של הדנדריט או כמה דנדריטים – סינפסות לא מכוונות.
לכן גם ההשפעות ההתנהגותיות והפסיכולוגיות הן יותר גלובליות – כלליות (למשל: מצב רוח, ש"צובע" לנו את כל החיים הפסיכולוגיים, או קשב, או ערנות).

קטכולאמיניים
מבוססים על חומצה אינית בשם טירוזין.

דופמין
שק' 33:
טירוזין + הידרוקסילאז ---> L-DOPA + דיקראבוקסיאז ---> דופאין.
נארז לווסיקולות בתוך הטרמינל.

שק' 34:
לדופמין יש חמישה סוגים של רצפטורים שנקראים (ע”ש הדופמין...) d1-d5:
רצפטורים שונים לדופמין נמצאים באזורים שונים של המוח, ולהם השפעות שונות.
מנגנון לסילוק דופמין מהסינפסה:
  • שק' 35: בעיקר ספיגה מחדש אל תוך הטרמינל ממנו השתחרר, ע"י חלבונים – טרנספורטרים – שנמצאים במרווח הסינפטי – reuptake. אם נחסום את הספיגה מחדש של דופמין, יהיה יותר דופמין. זו פעולת קוקאין, וגם ריטלין.
  • שק' 36: פירוק אנזימטי – מונואמין אוקסידז, משתי סוגים: MAO-A, MAO-B, מפרקים את הדופמין בתוך הטרמינל הסינפטי.

שק' 37:
איפה נמצא הדופמין ומה חשיבותו?
3 מערכות (גופי תאים שממוקמים באזור מסוים, שולחי אקסונים לאזור אחר של המוח ומפרישים שם דופמין):
  1. ניגרואסטריאטלית – מהסבסטנסיה ניגרה לגרעינים הבזאליים – חשובה כדי לאפשר תנועה יעילה. אם המערכת לא עובדת אי אפשר לבצע פעולה בכלל.
    בפרקינסון (שק' 38) התאים של הסבסטנסיאה ניגרה מתים. המחלה מתחילה כשיש אובדן של 80% מהתאים, ומלווה ברעידות בידיים, קשיחות של השרירים, חוסר יכולת להתחיל ולעצור תנועה. בסופו של דבר מוביל לשיתוק.
    לפרקינסון יש חשיבות בפני עצמה, וגם בתור מודל למחלות אחרות, כי קל יחסית לחקור אותה – הבעה מאד ממוקדת לקבוצת תאים ספציפית.
    מספר טיפולים לפרקינסון:
    1. התרופה השכיחה לפרקינסון היא L-DOPA שגורם ליותר סינטזה של דופמין.
    2.השתלת רקמות מח עובריות מאזור של תאים דופרמינרגיים המוח. (פרוצדורה פולשנית מסוכנת, וגם לא כל כך עובדת).
    3. גריה חשמלית של הגרעינים הבזאליים.
    4. הזרקת הגנים שמייצרים את האנזימים שמייצרים דופאמין לתוך תאי המח. (ע"י וקטורים ויראליים שמדביקים תאים וכך מחדירים לגנום שלהם את הגן לייצור דופמין, וכך הם הופכים כביכול לתאים דופמינרגיים).






יסודות ביולוגיים - 14/11 - נוירואנטומיה, המשך



14/11

שק' 110:
אפידורל – מתחת לדורה.
חוט השדרה הוא התחנה הסופית לשליטה על תנועות השרירים. רק אם השריר יקבל פקודה מחוט השדרה הוא יתכווץ.
חוט השדרה מקבל אינפורמציה מהגוף, מפני העור, וזה מעלה בנו את תחושות הגוף – התחושות הסומטוסנסוריות, ומשם הם עוברות אל המוח.
חוט השדרה שולט גם על המערכת האוטונומית.

שק'111:
בין כל חוליה לשניה (יש 31 חוליות) יוצא זוג עצבים. עצבים אלה נקראים עצבים ספינאליים (spinal) בסה"כ העצבים מעצבבים את האזורים השונים של הגף – עור, שרירים. העצבוב גם מפעיל את השרירים, וגם מקבל מהם אינפורמציה.

שק' 113:
בחוט השדרה מבנה דמוי פרפר – (בשקופית צבעו דווקא את המיילין בצבע כהה, ואת גופי התאים בבהיר, ההפך ממה שעושים בד"כ), מה שרואים בבהיר אלה גופי התאים, ומסביבם האקסונים העושלים ויורדים מאותם נויונים אל המח ואל הגוף.
דורסלי- לכיוון הגב. הבליטה באזור הדורסלי נקראת הקרן הדורסלית,
וונטרלי – לכיוון הבטן – הקרן הוונטרלית.
במרכז חוט השדרה עובר הסנטרל קנאל – חלל שעובר לאורך כל חוט השדרה – שריד של התעלה הneural tube האמבריולוגי, והוא ממשיך את החדרים ומלא בcsf.

שק' 114:
בעור יש מבנים רבים – אלו סוגים שונים של חיישנים – למגע חזק, חלש, לוויברציה- כל החיישנים האלה מעבירים אינפורמציה של מגע, יש גם חיישנים לטמפרטורה, לכאב – כולם מעבירים אינפורמציה אל המח.
החיישנים בעור נמצאים בקצוות של שלוחות של נוירונים יוניפולריים – מהתא יוצאת שלוחה אחת בלבד שמתפצלת מייד ל2 – חצי אחד עולה לכיוון העור – לכיוון הפריפריה, והחצי השני עולה אל חוט השדרה.
איפה נמצא הנוירון היוניפולרי?
בצבר תאים (או: גנגליון) שמצוי סמוך לאותו פתח בין החוליות.
Dorsal root ganalion cells – אלומת האקסונים שנכנסת לתוך חוט השדרה ומובילה אינפורמציה סומטוסנסורית אל חוט השדרה. אקסונים אלה נכנסים אל החלק הדורסלי של חוט השדרה. (שק' 112).
כמו כן, באזור הוונטרלי של חוט השדרה יש אלומת אקסונים שיוצאת מאותו פתח בי החוליות ונשלחת את השרירים של הגוף. אלה הם האקסונים שמפעילים את השרירים. נוירונים אלה נקראים motor neuron, מוטו נוירונים.

שק' 115:
האינפורמציה הסנסורית מגיעה דרך השלוחה הפריפריאלית וממשיכה אל השלוחה המרכזית שסמוכה לחוט השדרה ומגיעה לקרן הדורסלית, שם התפצלות אחת עושה סינפסה על חוט השדרה עצמו, וההתפצלות השניה עולה ישירות אל המח.

שקופית 116 –
סרטון על אינפורמציה סומטוסנסורית שמגיעה אל חוט השדרה.


המערכת האוטונומית
אחת הפעולות החשובות של המוח היא לווסת את האיברים הפנימיים כדי לשלוט על הסביבה הפנימית של הגוף. המערכת האוטונומית היא זאת ששולטת על האיברים הפנימיים, בעיקר על ידי שליטה על שרירים חלקים – שליטים מיוחדים שמקיפים את רב האיברים הפנימיים ויכולים לשלוט ולווסת אותם (במערכות כמו: נשימה, הפרשה, כלי דם, עיכול). רב הפעילות של המערכת מבוקר בצורה בלתי מודעת – כמעט אוטומטית, אין לנו שליטה רצונית על זה.

המערכת האוטונומית מתחלקת ל2:
  1. המערכת הסימפטטית – מצבי חירום. Fight / flight/.
  2. המערכת הפרה – סימפטטית

שק' 118 – 119:
המערכת הסימפטטית -
  • הזרמת אנרגיה זמינה למערכות שצריכות לפעול – כמו שרירים. הפעלת הלב וכלי הדם בצורה מוגברת.
  • יכולה להפעיל שרירים חלקים שנמצאים בשורש השערות – מוביל לסימור של השיער. שריד משלבים באבולוציה בהם אבותינו ניסו להגדיל את שטח הפנים שלהם כדי להראות גדולים ומאיימים.
  • האטת תהליכים שאינם נחוצים כרגע – גדילה, בניית עצמות, מערכת החיסון (לכן חולים כשנלחצים?)
הפעלת המערכת הסימפטטית תלויה בהפעלת נוירונים בחלק המדיאלי של חוט השדרה, שמקבלים אינפורמציה מאקסונים שמגיעים מהמח. הנוירונים בחוט השדרה שולחים אקסון שעושה סינפסה בצבר תאים – הגנגליונים הסימפטטים, שנמצאים בשרשרת ארוכה של צברי נוירונים, סמוך לחוט הדרה, לאורכו (אך לא בתוכו).הנוירונים בחוט השדרה ששלוחים את האקסון אל הגנגליון נקראים נוירונים פרה- גנגליונים.
אז בא גנגליון ושולח אקסון אל איבר המטרה בגוף. נורונים אלה הם נוירונים פוסט- גנגליונים, והם עושים סינפסה עם איבר המטרה – למשל: שרירים חלקים.
נויר אפינפרין – הטרנסמיטור שמשתחר המערכת הסימפטטית ומשפיע על תאי המטרה.
הנוירונים של המערכת הסימפטטית מעצבבים גם את בלוטת יותרת הכליה או האדרנל, וכאשר מגיעה המסר משתחרר מבלוטה זו אל הדם אדרנלין.

(להבדיל ממערכת הקורטיזול משיעור שעבר. שתיהם קשורים למצבי לחץ, המערכת הסימפטטית עובדת הרבה יותר מהר. הקורטיזול מגיעה בשלב יותר מאוחר, והשפעתו יותר גלובלית ויותר ארוכת טווח. שתי המערכות עובדות במקביל ומחזקות זו את זו).

המערכת הפרה סימפטטית
שק' 120:
פועלת בעיתות מנוחה rest and digest :) עובדת באופן מנוגד למערכת הסימפטטית.
אחראית לאגירת אנרגיה והפעלת המערכות הפנימיות בזמני מנוחה.
גם כאן יש פרה גנגליונים, שמעצבבים גנגליוניים בפריפריה, ותאים פוסט גנגליוניים שנשלחים לתאי המטרה.
בשונה מהמערכת הסימפטטית, התאים לא פרושים לאורך חוט השדרה, אלא בשתי אזורים:
  1. גזע המח – עצבים קרניאליים (למשל: עצב הוואגוס)
  2. בקצה התחתון ביותר של חוט השדרה (-שולטים על הפרשות, איברי רביה..)
הגנגליונים במערכת הפרה סימפטטית מאד קרובים אל תא המטרה, והאקסונים לעברי המטרה.
הנוירוטרנסמיטור המופרש באברים הפנימיים ומתווך את הפעולה של המערכת הפרה סימפטטית, הוא אצטיל כולין.