יום רביעי, 18 במאי 2011

פסיכוביולוגיה - שבוע 12 - טיפול בדיכאון, חרדה


תהליכים פסיכוביולוגיים
18/05/2011
שבוע 12

טיפול בנזע חשמלי ECT
טיפול בזרם חשמלי בדיכאון. זה נשמע קצת מפלצתי, א-ב-ל זה עבד כאשר שום טיפול תרופתי לא עובד. הומצא ע"י פסיכיאטר ששם לב שמטופלים דיכאוניים שהם גם אפילפטיים חווים שיפור בסיממפטומים של הדיכאון אחרי התקפים אפילפטיים. אותו אדם, ששמו פון מדונה, ניסה להמציא תרופה שתגרופ להתקפים אפילפטיים – הוא הצליח להמציא כדור כזה אך היתה לו תופעת לוואי קלה – מוות.
הוגו צרליטי ראה  ששוחטים פרות בעזרת זרם חשמלי, וכך חשב של הרעיון של לגרום להתקף אפילפי בעזרת הצמדת אלקטרודות לראש החולה. הטיפול בהתחלה היה מזעזע – חשמלו אנשים והם קיבלו התקף אפילפטי, אחר כך התחילו לקשור אותם למיטה. היום כבר עושים את זה בהרדמה מלאה.  בד"כ עושים 12 טיפולים (כל אחד הוא התקף אפילפטי מלא – וחשוב שיהיה כזה) במשך כ-4 שבועות. זה כרוך בסיכון משמעותי, תופעות לוואי – בעיות זיכרון, התפתחות מוקדים אפילפטיים – אבל זה עובד, ועובד טוב. זה מוציא אנשים מדיכאון קשה למצב של דיכאון קל, בו אפשר לסייע להם בטיפול תרופתי.
איך זה עובד? זה עדיין בגדר תעלומה. בחולדות ועברים גילו שזה מעלה את רמת הסרוטונין במח, מעלה רמת פקטורי גדילה ומאפשר צמיחת תאים חדשים – אבל לא ברור איך. סביר שזה קשור בהעלאת רמת הגלוטומט במח. ECT דורש לוגיסטיקה מורכבת – הרדמה וכו' – ומצאו מכשיר שכנראה יחליף את הect, והוא הTMS – מן מגנט שמניחים על הקרקפת והמגנטיות שלו מפעילה את התאים שנמצאים מתחת למגנט וגורם למשהו שדומה להתקף אפילפטי קל. זה לא כואב, לא דורש הרדמה ולא גורם להתקף אפילפטי, וגורם לשיפור משמעותי. מאמצים אותו בהרבה מקומות. סביר להניח שהוא פועל באופן דומה לECT. יש מכשיר עוד יותר חדש שקוראים לו deep TMS והוא יכול לפעול באזורים סאב – קורטיקליים (הוא פותח ע"י פרופסור אברהם משהו ממכון וויצמן).
חסך שינה מוחלט או בררני:
מניעת שינה יכולה לפוגג דיכאון, אבל ברגע שהולכים לישון זה נעלם. לכן חיפשו מה השב הקריטי בשינה וגילו שחסך בשנת REM הוא טיפול נהדר לדיכאון (ואכן רב התרופות נגד דיכאון מונעות שנת REM כתופעת לוואי) – כי אז רמת הסרוטונין והאדרנלין לא יורדת. לא עושים את זה הרבה כי זה מאד יקר.
מודל בעלי חיים לדיכאון – חיות FSL
חיםפשו חולדות עצובות והכליאו אותן זו עם זה במשך דורות, עד שקיבלו זן של חולדות דיכאוניות, עליהן בודקים טיפולים ניסיוניים לדיכאון.
מבחן swim test
מניחים חולדה בצילנדר עם מים ממנו אי אפשר לצאת, ואז צופים בהן במשך 5 דקות. חולדות רגילות נאבקות לצאת, חולדות דיכאוניות לא נאבקות – הן פשוט צפות על הגב. אם מטפלים בהן בפרוזאק, למשל, הן חוזרות להיות נורמליות (ולהאבק לצאת).

פרק 17
הפרעות חרדה  
ß פרק 17 מדבר על כל מיני הפרעות, אנחנו נדבר רק על הפרעות חרדה.
בשנים האחרונות שכיחות ההפרעה עולה. בעולם המערבי יש יותר, ואצל נשים פי 2 מאשר אצל גברים. ארה"ב משקיעה 42 מיליארד דולר בשנה על אנשים שיש להם חרדה. כי אנשים חרדתיים מפעילים הרבה את מערכת הבריאות – הרבה ביקורי רופא, הרבה תרופות.
זו הפרעה שכיחה למדי – שניה אחרי התמכרויות (ובאה יחד איתה הרבה), 19 מיליון חולים היום בארה"ב. 17% מאוכלוסיית ישראל יחוו התקף חרדה לפחות פעם אחת בחייהם.
סימפטומים חרדתיים:
·         רעידות ועיוותים של השרירים
·         שרירים מתוחים – ובעקבות כך התכווצות שרירים (הם כל הזמן דרוכים)
·         הזעה מוגברת (המערכת הסימפטטית כל הזמן עובדת)
·         יובש בפה
·         בעיות בליעה של אוכל או רוק – בגלל תחושת חנק
·         כאבים ללא בסיס פיזילוגי (פסיכוסומטיים) – כאבי בטן, גב...
·         סחרחורת
·         עליה בקצב הלב
·         שתן מרובה, שלשולים
·         עצבנות
·         חדוות החיים יורדת
·         ירידה בריכוז
·         ירידה בתפקוד המיני

גורמים לחרדה:
בעלי חיים, ובני אדם בפרט שואפים למצב מאוזן – הומאוסטזיס. יש מצבים שמוציאים אותנו מאיזון  ואנחנו משתדלים לחזור למצב המאוזן. אם הסיטואציה המאיימת נמשכת ונמשכת, נוצר לחץ מתמשך שיכול להוביל לחרדה. (נורמלי להילחץ לפני מבחן, אם חודש אחרי אנחנו עדשיים לחוצים – זה מצב לא נורמלי).
Flight or fight – יותר זרימת דם אל השרירים וכו'... ואחר כך חזרה למצב נורמלי. אם זה לא קורה – מצב חרדתי.
המערכות שפועלות בגוף במצבי עקה ובחזרה לשגרה:
ציר ה-HPA: היפותלמוס ß היפופיזה ß אדרנל.
היפותלמוס  מזהה מצב לחץ ß CRH  ß היפופיזה אנטיריות ß ACTH   ß דרך זם הדם, לבלוטת האדרנל ß קורטיזול.
כאשר קורטיזול עולה בדם הוא מפעיל את המערכות החיוניות ונותן פידבק שלילי לתלמוס ולהיפופיזה להירגע. לפעמים יש בעיה בפידבק ואז המח  לא קולט שהאיום נעלם – וזה מצב של חרדה.
בלוטת האדרנל נמצאת ליד הכליות והיא  מחולקת ל-2: מדולה (ליבה) וקורטקס (מעטפת). המדולה מפרישה שני הורמוני לחץ – אדרנל ונורואדרנל. הקורטקס מפריש גלוקוקורטיקואידים שגם הם הורמוני לחץ – ואחד ממשפחה זו הוא קורטיזול.
ההורמונים:
·         אדרנלין / אפינפרין: מפעיל את השרירים, עליה בלחץ הדם וקצב הלב, פירוק סוכרים ß הפעלת המערכת הסימפטטית (הכנסת אנרגיה זמינה לגוף).
·         נורואדרנלין / נורואפינפרין : מופרש מהמערכת הסימפטטית וגם במח – בוא הוא משמש כהורמון. מפעיל אזורים מוחים שקשורים ללחץ – היפותלמוס (הילחם או ברח) קורטקס פרה פרונטלי (ניהול) באזאל פורבריין (פועל גם הוא במצבי לחץ ובמצבי ערות – הגברת עירנות).
·         גלוקוקורטיקואידים: מופרשים מהקורטקה של בלוטת האדרנל. המוכר מבינהם הוא קורטיזול (בבני אדם, קורטיקורטסטרון בבע"ח) – מסיייעים בפירוק סוכרים – אנרגיה זמינה (ומכאן שמם) כמעט לכל התאים בגוף יש קולטנים לג"ק. לכן הפרשתו משפיעה כמעט על כל תאי הגוף.
·         CRH: מופרש מההיפותלמוס אל היפפיזה, מפעיל את כל הציר של הHPA. מפעיל במח את הPAG  שאחראי על התגוננות, תקיפה וכאב. בנוסף, הוא מנפעיל את הלוקוס קורליוס – אזור שמייצר ומפריש נורואדרנלין, ומפעיל גם את הגרעין המרכזי של האמיגדלה, שאחראי על התניות שליליות – התניות פחד.
הסטרס הוא טוב, עד גבול מסויים – עוזר לנו להיות מרוכזים יותר, לזכור יותר וכו' – לחץ ברמת ביניים במבחן משפר את הביצוע (פרבולה) – אבל זה כשהוא נקודתי. כאשר סטרס הופך לכרוני זה מצב פתולוגי. ג"ק ממשיך לגרום לפירוק חלבונים – הגוף מתפרק!
מה קורה אצל אנשים שנמצאים בלחץ תמידי?
ניסוי: פקחי טיסה מנתבים את כל המטוסים בשדה. זוהי עבודה מלחיצה, במיוחד בשדה תעופה עמוס.  במחקר לקחו פקחי תעופה מ-2 סוגי שדות תעופה: עמוסים ולא עמוסים, ובדקו את לחץ הדם שלהם לאורך השנים. מצאו שפקחי טיסה שעובדים בשדות עמוסים יותר לחץ הדם שלהם עולה הרבה יותר לעומת פקחים בשדות פחות עמוסים.
בנוסף, מצאו כל מיני נזקים בריאותיים בעקבות לחץ כרוני – ילדים שמופשרשים אצלם פחות הורמוני גדילה, סוכרת, ירידה בפעילות מינית, מחלות – כי מערכת החיסון יעילה פחות.
ניסוי: אנשים מגיל ומעמד דומה שמטפלים או לא מטפלים בקרובי משפחה חולי אלצהיימר, ופצעו אותם.ץ בדקו כמה זמן לוקח לפצע להחלים. אצל האנשים שטיפלו בקרוב משפחה חולה לקח לפצע הרבה יותר זמן, הסבר– כי יש לחץ תמידי שגורם לדיכוי של מערכת החיסון.
השפעת לחץ כרוני על תפקוד מוחי:
ההיפוקמפוס הוא האזור הכי רגיש לעליה בג"ק. יש עוד אזורים במח עם קולטנים לג"ק – כמעט כל אזורי המח. בהיפקמפוס יש הרבה קולטנים גם לגלוטומט – גם NMDA  וגם AMPA. וכשיש גם ג"ק וגם גלוטומט יש הפעלת יתר של ההיפוקמפוס ויוני סידן מתחילים לשקוע בהיפוקמפוס, מה שגורם לתמותה, או דעיכה של ההיפוקמפוס.
זה ברמה המוחית. ברמה ההתנהגותית בדקו רמת קורטיזול בדם של אנשים מבוגרים. מצאו רמת בייסליין גבוהה / נמוכה. הכניסו אותם למבוך.
תוצאות: רמה גבוהה של קורטיזול ß רמה גבוהה של ג"ק ß היפוקמפוס פחות פעיל ß הצליחו פחות במבוך. ולהפך.
אצל קופים יש מושבות היריארכיות. הקופים בתחתית הפירמידה סובלים. בדקו מוחות של קופים אחרי מותם, ומצאו שקופים בתחתית ההירארכיה החברתית ומצאו שההיפוקפוס הרוס יותר, יחסית לקוף שליט, וכן שהיה לה כיב – קיבה.
השפעת לחץ אקוטי על פעילות ההיפוקמפוס:
הכניסו חולדה ללחץ אקוטי -  הכניסו אותה לכלוב כשמעבר לקיר השקוף שלו יש חתול.  אחרי שעה וחצי בדקו מבחנים התנהגותיים ומדדים פיזילוגיים. למידת מבוך  - היכולת של החיות שנחשפו ללחץ ירדה משמעותית.
השפעות ארוכות טווח של לחץ –
אנשים שסובלים מכאבי גב כרוניים מאבדים 1.3% מהחומר האפור בכל שנה.
השפעת לחץ בגיל צעיר על גיל בוגר –
ניסוי 1: שמו אמא – חולדה עם גוריה בכלוב בלי נסורת למשך שבוע– אין אפשרות לבנות קן ß יותר לחץ. בגיל 12 שבועות בדקו את הגורים במבחנים של מבוך ומצאו ירידה דרמטית ביכולות הלמידה של הגורים. בגיל הזה הציר של הHPA axix עדיין מתפתח.
ניסוי 2: נקבות חולדות בהריון. חשפו אותן לסטרס – הזריקו להן כל יום זריקה של סליין  שבוע לפני ההמלטה. בדקו את הגורים שנולדו ומצאו שהגורים הזכרים היו פחות זכריים (אגרסיביים) בהתנהגותם, ורמת הקורטיקוסטרון שלהם היתה נמוכה יותר. בקבוצה אחרת של ביקורת הוציאו לאימהות את בלוטת האדרנל, ומצאו שאצלן לא היתה עליה בלחץ של העוברים שנולדו גם כשהלחיצו את האם ההריונית.
טיפולים תרופתיים ללחץ וחרדה:
·         בנזודיאזיפנים – אגוניסטים לגאבא, מורידים מיידית את הפעילות של הרבה אזורי מח – אמיגדלה, פרה-פרונטל קורסקט ואזורים נוספים. למשל: ווליום. א-ב-ל טיפול בחומרים אלה לאורך זמן גורך לתלות-התמכרות, עייפות – ולכן הם טובים רק עד מספר שבועות.
·         טיפולים אנטי דיכאוניים – כי יש עד 50% חפיפה בין חרדה ודיכאון (ואין תרופה ייעודית לחרדה היום). ייתכן שיש פחות סרוטונין בחרדה.
בעיות: לא עוזר לכולם, תופעות לוואי (יובש בפה, עצירות / עליה במשקל, ירידה בחשק המיני).
·         המחקר של רביד – מחפשים חומרים לא קונבנציונליים לטיפול בחרדה. מצאו כל מיני תרכובות צמחים מהמזרח הרחוק שעושות רושם שהן יכולות לעזור לחרדה – אדפטוגנים – "מרגיעי נפש".  כל החומרים האלה הם צמחים אכילים. בעזרת מומחה לרפואה סינית ניסו להבין מה עושה כל חומר. השפה של הרפואה הסינית שונה מאד מזו של הרפואה המערבית, ומאו 4 חומרים שהם אנטי-אוקסידנטים, מעלים רמת סרוטנין, חוסמים MAO, ומצאו תרכובת שאולי עוזרת לחרדה. בגלל אפקט הפלסבו בדקו את זה על עכברים.
כדי לגרום לעכברים לחרדה הפעילו עליהם מספר מניפולציות: ציר הHPA מתפתח בגיל הילדות ובגיל ההתבגרות, ופגעו בו בשתי השלבים האלה כך:
בגיל הינקות הפרידו את הגורים מהאם למשך מספר שעות ביום בשבועיים הראשונים של החיים. זה בעייתי – הם צריכים לינוק, שאמא תחמם אותם ותלקק אותם כדי שיוכלו לעשות צרכים.
בגיל ההתבגרות (30 ימים) עשו לעכברים טירונות: סטרס כרוני ובלתי צפוי. כל יום הפתיעו אותם במשהו חדש – מים בתחתית הכלוב, מכשיר שלא נותן להם לזוז, אור...
כדי לבדוק אם ההלחצה גרמה לעכברים להיות יותר לחוצים, עשו מבחן בשם plus maze – מבוך בצורת פלוס עם אזור פתוח ואזור סגור. שים אותם שם לחמש דקות, ובודקים מה הם עושים – יש קונפליקט: פחדנות מצד אחד וסקרנות מצד שני. תוצאות: עכברים רגילים בילו את רב הזמןם בזרועות הפתוחות. עכברים מולחצים היו רב הזמן בזרועות הסגורות – הם לחוצים יותר, חרדתיים. חילקו עכברים לחוצים ל- 4 קבוצות טיפול:
1.      סליין
2.      ציפקרלקס – התרופה היעילה ביותר היום לחרדה – עזר הכי הרבה במישור ההתהנגותי.
3.      תרכובת צמחית ניסויית במינון מסויים – עזר, פחות מ-2, במישור ההתנהגותי, מבחינת רמות הקורטיקוסטרול עזר כמעט כמו ציפרקלקס.
4.      תרכובת צמחית ניסויית במינון נמוך יותר.
בדקו השפעה של טיפול תוך כדי ההלחצה, ומצאו שיפור התנהגותי ושל רמת הקורטיקוסטרון בדם דומה בתרכובת הצמחית ובציפרקלס.
בדקו את ההיפוקמפוס – מופרש בו BDNF – חומר שגורם לצמיחה ויצירה של נוירונים בהיפוקמפוס ובדקו את הרמות שלו. גם כאן התרכובת העלתה את הרמות של הBDNF  בערך כמו הציפרקלס.
גם במבחני דיכאון  התקבלו תוצאות דומות.
בדקו גם סרוטונין טרנספורטר וכאן היה לתערובת הצמחית ייתרון על הציפרקלס.
בדקו תופעות לוואי בעכברים:
o        השמנה – פחות השמנה בתרכובת הטבעית לעומת טיפול תרופתי סטנדרטי.
o        תפקוד מיני – בדקו עד כמה עכבר זכר מטופל יזדווג עם נקבה מיוחמת ששמים איתו בכלוב. התרופה הטבעית הורידה פחות את החשק המיני, משמעותית לעומת התרופה הסטנדרטית.
עכשיו מנסים לעבור לניסויים בבני אדם J