יסודות ביולוגיים -14/11 הרצאה, פסיכופרמקולוגיה

14/11 יסודות ביולוגיים

נוירוטרנסמיטורים ופסיכופרמקולוגיה

שק' 13:

2 סוגי נוירוטרנסמיטורים:

1. קלאסית – בעלי מולוקולה אחת קטנה: חומצה אמינית אחת או שינוי כימי קטן על חומצה אמינית (ח"א) אחת.
2. נוירו-פפטידים (גילו יותר מאוחר) – שרשרת של חומצות אמיניות (2-100. יותר מכך זה נקרא חלבון).

שק' 14:

איך נוירון "יודע" איזה נוירוטרנסמיטור לייצר?

נוירונים מגיבים בד"כ למגוון מוגבל של נוירוטרנסמיטורים. איך?

תשובה:

1. לא כל הגנים מבוטאים באותו תא. כל נוירון ישחרר את הנוירוטרנסמיטור שהוא מבטא. כלומר: הקביעה איזה נוירוטרנסמיטור ייצר התא היא גנטית.
2. תא יגיב לנוירוטרסמיטור ספציפי (או כמה, כאן בד"כ אין אקסקלוסיביות לתא, אלא רק לסינפסה) בהתאם לרצפטורים הספציפיים שהוא מבטא.

נוירוטרנסמיטורים קלאסיים:

שק' 15:

אוטו לוי, 1921 שאל את עצמו מה מווסת את פעילות הלב. הוא ידע שאם מגרים את עצב הוואגוס הוא פועם יותר לאט. (לב ממשיך לפעום בתמיסה פיזיולוגית במשך שעות, ואפילו כמה ימים). הוא שאל את עצמו למה.

כדי לבדוק הוא חיבר ללב לב נוסף שמנותק מהעצב, והרשה לנוזל מהלב הראשון, המגורה, לעבור אליו. התוצאה: בעקבות הגיורוי של לב 1 גם לב 2 פעם לאט יותר, ומכאן הבין שיש מעבר של חומר כימי שגורם לכך.

בודדו מהנוזל חומר, וכך גילו את הנוירוטרנסמיטור הראשון – אצטיל כולין.

שק' 16:

לאצטיל כולין תפקיד מאד חשוב כי הוא זה שאחראי על התכווצות השרירים.

...

אצטיל כולין קיים לא רק בגוף אלא גם במח.

(פירוט על התפקידים של אצטיל כולין יש בשקופית).

שק' 17:

מבנה המולקולה:

אצטיל COA וכולין מתחברים בתנאי שקיים בתא האנזים לכך.

הרבה רעלים משנים את הפעילות של אצטיל כולין, כי הוא חשוב לפעילות הגוף ושינוי בו הוא קריטי.

למשל:

רעל של אלמנה שחורה (משחרר בבת אחת המון אצטיל כולין)

בוטולינום – (מה שיש בקוסאות שימורים מנופחות, ומשמש בייצור בוטוקס) – מדכא את השחרור של אצטיל כולין. (וכך הורג. או מרפה את שרירי הפנים...)

כדי האצטיל כולין יפעל על תאי המטרה, צריך רצפטורים ספציפיים לא"כ (להלן: אצטיל כולין).

שק' 19-20:

לא"כ יש שתי סוגים של רצפטורים:

1. רצפטור ניקוטיני - שתי מולוקולת של אצטילכולין מתקשרים לתעלה, והיא נפתחת כך שנתרן יכול לעבור דרכה. גם חומרים חיצוניים יכולים להתחבר לרצפטור הזה ולפתוח את התעלה – למשל: ניקוטין. לכן קוראים לסוג הזה של רצפטור הרצפטור הניקוטיני. זהו התא הפוסט סינפטי. כשהתעלה תיפתח תהיה דפולריזציה של האזור של הסינפסה, ויכול להיווצר פוטנציאל פעולה. -->אקסיטציה של תא המטרה.
2. רצפטור מסקריני – (חומר שנמצא בפטריה בשם מסקרין מפעיל גם הוא את הרצפטור). רצפטור מטבוטרופי. יש הפעלה של חלבון g שקשור לרצפטור, שגורם לפתיחה של תעלת אשלגן – יש קיבוע של מתח הממברנה –-> אינהיביציה של תא המטרה.

שק' 21:

סמים – חומרים שמשפיעים על תהליכים סינפטיים בצורה ספציפית ובמינונים נמונים.

סמים רבים קשורים לרצפטורים של א"כ.

1. אגוניסט – מתקשר לרצפטור ומפעיל אותו (מחקה את הפעילות של הנוירוטרנמיטור) --> למשל: ניקוטין ומסקרין.
2. אנטגוניסט – התקשרות של החומר אל הרצפטור, שאיננה מובילה להפעלה של התהליכים שהרצפטור קשור אליהם, וכך חוסם את הפעלת הרצפטור.
   למשל: קורארה: חוסם רצפטורים ניקוטיניים. הוא מונע התקשרות של אצטיל כולין, וכך גורם לשיתוק (בתמונה: חיצים משוחים בקורארה).

שק' 22:

כאשר טרנסמיטור מתקשר לסינפסה יש חומרים שאחראים לסילוקו מהסינפסה – כדי שלפעילות תהיה השפעה בדידה ותחומה בזמן.

הסילוק של א"כ מתבצע ע"י אצטילכוליאסטרז, שמפרק אותו למרכיביו. הכולין נספג מחדש אל הטרמינל ויכול לשמש לסינטזה מחדש (האצטיל נפוץ מאד בתא ואין צורך למחזר אותו). זה אנזים חזק.

חומרים שמשפיעים על אצטילכוליאסטרז ישפיעו גם הם על פעילות א"כ.

חומרים כמו גז עצבים מעכבים את פעילות אצטילכוליאסטרז, וגורמים לעוויתות, שיתוק ומוות.

אטרופין הוא אנטגוניסט של גז עצבים, הוא חוסם את הרצפטורים של א"כ, וכך השפעת הריכוז הגבוה של א"כ משפיע פחות.

שק' 26:

מחקר על השפעת א"כ על זיכרון:

חיות מהונדסות עם עודף של אצטילכוליאסטרז, התקשו מאד במטלות זיכרון.

חסר של אצטילכולין עומד בבסיס בעיות זיכרון של חולי אלצהיימר, בעקבות תמותה של תאים שמייצרים א"כ במח.

לכן, עד כה, רובן המוחלט של התרופות לאלצהיימר מבבוסות על הגברת המציאות של אצטילכולין בסינפסות – ע"י הוספת אצטילכוליאסטרז, וכך מעט התאים שמייצרים אצטיל כולין מספיקים יותר.

טרנסמיטורים מונואמיניים

שק' 29:

משפחה של טרנסמיטורים בעלי תפקודים כימיים ותפקוד דומה, מורכבים מחומצת אמינו אחת.

בתוך המשפחה יש שתי קבוצות:

1. קטקול אמיניים – מספר טרנסמיטורים.
2. אינדול אמיניים – בעיקר סרוטונין.

מונו אמיניים – אלה טרנסמיורים גלובליים. מסונטזים ע"י צברי נוירונים קטנים יחסית, ומעטים, שנמצאים ברובם בגזע המוח. לעומת זאת, האקסונים שיוצאים ממספר מועט זה של נוירונים הם מסועפים מאד, ומגיעים לאזורים נרחבים של המוח. ההשפעות הן מאד גלובליות.

יותר מכך, הסינפסות שהתאים עושים על תאי המטרה, הן כלליות יחסית.

לאורך קצה האקסון יש התרחבויות שנקראות varicosities והווסיקולות משתחררות לאורך כל קצה האקסון, על שטח גדול יחסית של הדנדריט או כמה דנדריטים – סינפסות לא מכוונות.

לכן גם ההשפעות ההתנהגותיות והפסיכולוגיות הן יותר גלובליות – כלליות (למשל: מצב רוח, ש"צובע" לנו את כל החיים הפסיכולוגיים, או קשב, או ערנות).

קטכולאמיניים

מבוססים על חומצה אינית בשם טירוזין.

דופמין

שק' 33:

טירוזין + הידרוקסילאז ---> L-DOPA + דיקראבוקסיאז ---> דופאין.

נארז לווסיקולות בתוך הטרמינל.

שק' 34:

לדופמין יש חמישה סוגים של רצפטורים שנקראים (ע”ש הדופמין...) d1-d5:

רצפטורים שונים לדופמין נמצאים באזורים שונים של המוח, ולהם השפעות שונות.

מנגנון לסילוק דופמין מהסינפסה:

• שק' 35: בעיקר ספיגה מחדש אל תוך הטרמינל ממנו השתחרר, ע"י חלבונים – טרנספורטרים – שנמצאים במרווח הסינפטי – reuptake. אם נחסום את הספיגה מחדש של דופמין, יהיה יותר דופמין. זו פעולת קוקאין, וגם ריטלין.
• שק' 36: פירוק אנזימטי – מונואמין אוקסידז, משתי סוגים: MAO-A, MAO-B, מפרקים את הדופמין בתוך הטרמינל הסינפטי.

שק' 37:

איפה נמצא הדופמין ומה חשיבותו?

3 מערכות (גופי תאים שממוקמים באזור מסוים, שולחי אקסונים לאזור אחר של המוח ומפרישים שם דופמין):

1. ניגרואסטריאטלית – מהסבסטנסיה ניגרה לגרעינים הבזאליים – חשובה כדי לאפשר תנועה יעילה. אם המערכת לא עובדת אי אפשר לבצע פעולה בכלל.
   בפרקינסון (שק' 38) התאים של הסבסטנסיאה ניגרה מתים. המחלה מתחילה כשיש אובדן של 80% מהתאים, ומלווה ברעידות בידיים, קשיחות של השרירים, חוסר יכולת להתחיל ולעצור תנועה. בסופו של דבר מוביל לשיתוק.
   לפרקינסון יש חשיבות בפני עצמה, וגם בתור מודל למחלות אחרות, כי קל יחסית לחקור אותה – הבעה מאד ממוקדת לקבוצת תאים ספציפית.
   מספר טיפולים לפרקינסון:
   1. התרופה השכיחה לפרקינסון היא L-DOPA שגורם ליותר סינטזה של דופמין.
   2.השתלת רקמות מח עובריות מאזור של תאים דופרמינרגיים המוח. (פרוצדורה פולשנית מסוכנת, וגם לא כל כך עובדת).
   3. גריה חשמלית של הגרעינים הבזאליים.
   4. הזרקת הגנים שמייצרים את האנזימים שמייצרים דופאמין לתוך תאי המח. (ע"י וקטורים ויראליים שמדביקים תאים וכך מחדירים לגנום שלהם את הגן לייצור דופמין, וכך הם הופכים כביכול לתאים דופמינרגיים).