המשך:
21/11
שק' 43:
מהם אזורי המטרה בהם הדופמין משתחרר?
יש 3 מערכות עיקריות (מערכת – אזור בו מצויים גופי התאים ואזור מטרה בו משתחרר הטרנסמיטור):
- ניגרוסטריאטלית – מהסבסטנסי ניגרה לגרעינים הבזאליים- תנועה. פגם בפעילות יגרום לפתלוגיה – בעיקר פרקינסון.
- מזולימבית (מזוצפלון = מיד בריין)- מהטגמנטום, במיד בריין (?) למערכת הלימבית – חשיבות מרכזית למוטיבציה וחיזוק לימודי reinforcement- תחושה חיובית בסופה של פעילות נרכשת בהצלחה, שמוביל לחזרה על הפעולה.
הדגמה לפעילות זו היא התמכרות לסמים, לקיחת הסם היא הפעילות המחוזקת והאדם יחזור על הפעולה שוב ושוב. מכאן שכל הסמים שמשטלתים על ההתנהגות מפעילים חלק זה של המח.
גם אכילה מפעילה את המערכת הזאת, כך אנחנו שורדים, זו מערכת שגורמת לנו לחזור על פעולת האכילה שוב ושוב.
סמים פועלים על המערכת באופן קיצוני.
שק' 45:
קוקאין, למשל, פועל על המערכת הדופמינרגית (מרכיב ראשוני של קוקה קולה, הוציאו אותו לאחר שהסתברו ההשפעות הממכרות שלו, והחליפו אותו בקפאין, שהוא החומר הממריץ שנשאר בקוקה קולה). קוקאין מגביר את התמסורת הסינפטית הדופמינרגית.
שק' 46:
כאשר נותנים קוקאין ריכוז הדופמין באקומבנס עולה בצורה משמעותית, כי הקוקאין הוא בלם של תהליך הreuptake של דופמין. זה מה שעומד בבסיס התחושה הנעימה, וגם בבסיס ההתמכרות. זהו חיקוי חיצוני של מערכת טבעית.
שק' 47:
ישנם עוד סמים שמשפיעים על הסינפסה הדופמינרגית – למשל אמפטמין – ספיד, שמונע reuptake וגם הופך את הכיוון של הטרנספורטרים.
בד"כ ההשפעות של סמים אינם רק על אזור אחד במוח. השפעות על אזורים נוספים גורמות להשפעות נוספות של הסם.
שק' 48:
גם ניקוטין מגביר את התמסורת של דופמין באותו גרעין שקשור לחיזוק – האקומבנס.
ההתמכרות מורכבת משני אספקטים:
- כל הסמים שגורמים להתמכרות פועלים על הפרשת הדופמין באקומבנס, דבר שמחזק את הפעילות של לקיחת הסם, כך שהיא הופכת למעשה להיות חלק מהאישיות, מהמוטיבציה, מאורח החיים של המתמכר. תהליך שדומה לתהליך של למי. --> התמכרות פסיכולוגית. (הסימפטומים פסיכולוגיים גם הם – לחץ, חרדה, ויותר קשה להכחיד אותם מאשר את ההתמכרות הפיזית.
- התמכרות פיזית
שק' 50:
המערכת השלישית שדופמין מעורב בה היא המערכת המזוקורטיקלית – מהמזוצפלון אל הקורטקס – בעיקר הקורטקס הפרה-פרונטלי: ריכוז, אסטרטגיה, חשיבה, זיכרון עבודה (החזקת כמה פריטים בזיכרון בבת אחת).
אחת ההשערות המרכזיות לגבי הגורמים לסכיזופרניה היא שהיא נגרמת מירידה בשחרור דופמין במערכת המזוקורטיקלית, שגורמת ליותר דופמין במערכת המזולימבית.
סימפטומים של סכיזופרניה – דלוזיות – מחשבות שאין להן בסיס מציאותי, הלוצינציות – תחושות שאין להן בסיס מציאותי, בעיות מוטוריות.
תרופות נגד סכיזופרניה חוסמות את הקולטנים של דופמין. (סכיזופרניה – מאד נפוץ! מחלה כרונית.) התרופה הראשוניה התגלתה במקרה, ואחר כך קיבלו עוד תמיכה לכך שהתערבות במערכת הדופמינרגית יכולה לעזור לסכיזופרניה.
חולי פרקינסון שמטופלים באל דופא לעיתים מפתחים סימפטומים של סכיזופרניה, כי מיד לאחר לקיחת התרופה יכול להיות יותר מדי דופמין באזורים מסוימים.
שק' 51:
ככל שהתרופה מתקשרת יותר חזק לרצפטורים דופמינרגיים, כך היעילות יותר חזקה – נדרש מינן יותר קטן על מנת לבטל את הסימפטומים הסכיזופרניים.
יש חמישה רצפטורים לדופמין, ותרופות חדשות וטובות יותר יפעלו על רצפטורים באופן יותר ספציפי.
שק' 52:
הטרנסימטור הבא – נוראפינפרין = נואדרנלין.
הייצור מאד דומה לזה של דופמין: טירוזין (ח"א) --> דופמין --> נוראפינפרין.
הדופמין נמצא המרווח הפרה סינפטי, ונכנס לתאים, ורק בתאים נוראדרנגיים - בהם מתבטא האנזים יהיה אנזים שיהפוך אות הדופמין לנוראפינפרין.
בתאים אחרים יש אנזים נוסף שלוקח נוראפינפרין לאפינפרין = אדרנלין.
קטכולאמינים הם משפחה כי הם חומרים שמיוצרים באותו מסלול – אחד מהשני (-דופמין, נוראפינפרין ואדרנלין).
שק' 54:
גם לנוראפינפרין יש מספר סוגים של רצפטורים, ובהתאם לסוגם השפעתו תהיה מעוררת / מעכבת. חלק מהקולטנים נמצאים בפריפריה (כי הנואסינפרין הוא הטרנסמיטור של המערכת הסימפטטית). Beita blockers – תרופה עיקרית נגד לחץ דם גבוה, שהיא הפעלת יתר של המערכת הסימפטטית. קשורה לאחד הקולטנים לנוראפינפרין.
אלה רצפטורים מטאבוטרופיים – שינויים דרך חלבון G דרכו מתווכות ההשפעות.
שק' 56:
גופי התאים שמייצרים נוראפינפרין נמאים בפריפריה במערכת העצבים הסימפטטית, ובמח בגזע המח, בעיקר בגרעין אחד ששמו locus coeruleus. האקסונים של התאים מסועפים מאד. לכן הם משפיעים השפעות מאד כלליות – למשל על דריכות, קשב, הכנה לקראת פעילות, סכנה, מצבי לחץ, התרגשות – מקביל לפעילות בפריפריה.(במבחן זה יאפשר פעילות מוחית יותר מאסיבית :) ) משפיע גם על מצב הרוח.
מפונה ע"י reuptake ומתפרק על ידי אותו אנזים שמפרק את כל הקטקול אמיניים.
התרופות הראשונות שנמצאו נגד דיכאון הם חוסמי reuptake של נוראפינפרין. גם חוסמי MAO שחוסמים את הפירוק של הנוראפינפרין בטרמינל הסינפטי היו פעם תרופות אנטי דיכאונית (היום יש תרופות יותר טובות. להן היו תופעות לוואי רבות: השפעה על לחץ דם, פעילות לב, מערכת העיכול).
החסימה של reuptake היא לא סלקטיבית, ומונעת גם reuptake של סרוטונין.
שק' 62:
סרוטונין =5HT(הוא מונואמין, אבל לא קטקון אמין, הסינטזה לו לא מתחילה מדופמין).
אפשר לראות את תהליך הסינטזה שלו בשקופית.
התאים הסרוטונרגיים נמצאים המספר גרעינים בזגע המח – באזור הפונס והמדולה, הם נמאים התפר לאורך התפר המרכזי של הmid brain – ולכן נקראים raphe nuclei – raphe=תפר.
הגרעינים שולחים אקסונים מאד מסועפים לכל אזורי המח, טרנסמיטור מאד גלובלי.
לסרוטונין יש 9 רצפטורים, כמעט כולם (חוץ מאחד) מטבוטרופיים. כמו בכל המונואמיניים סיום הפעולה בסינפסה הוא על ידי uptake לטרמינל הפרה סינפטי שם אנזים הורס אותו.
תפישה חושית, יכולת לבודד אות מרעש, מצב הרוח, אכילה, שינה, תוקפנות, כאב. ההשפעה היותר ידועה היא על מצב הרוח, והוא עושה זאת יחד עם האפינפרין.חלק גדול ממה שאנחנו יודעים על מעורבות של סרוטונין במצב הרוח הוא מתרופות אנטי דיכאוניות שמשפיעות גם על הreuptake של סרוטונין. יש תרופות סלקטיביות שאחראיות על הורדת reuptake של סרוטנין בלי להשפיע על reuptake של אפינפרין. התרופה הסלקטיבית הראשונה והמפורסמת מהסוג הזה היא פרוזק. (שק' 65). י משפחה שלמה של תרופות כאלה.
כשמחילים לקחת את החומרים האלה כתרופה לדיכאון, ההשפעה בסינפסה היא מיידית, אך ההשפעה על הדיכאון לוקחת כמה שבועות. לא ידוע למה, ואיזה תהליכים קורים בשבועות האלה – כלומר: הקשר בין הטרנסמיטורים ודיכאון אינו כל כך פשוט. אחת ההשערות היא שהמח מווסת את הרצפטורים של עצמו. השערה אחרת היא שסרוטונין מעודד יצירה חדשה של תאים בהיפוקמפוס, ויצירת התאים לוקחת שבועות.
התרופות יעילות לדיכאון, חרדה, התנהגות כפייתית דיכאונית OCD.
בדיכאון התרופות יעילות רק לכ2/3 מהאנשים.
סרוטונין עובד גם על אכילה ותיאבון – ואלו קשורים גם לסימפטומים של דיכאון. מעכב נוסף של reuptake של סרוטונין היה התרופה המרכזית להורדת משקל – הוצא מהשוק לאחר שהסתברו תופעות הלוואי.
שק' 66:
סרוטונין משפיע על תפיסה חושית, והדבר מודגם בסדרה של חומרים שגורמים לחוויות חושיות ושינויים גלובליים בתפיסה החושית – LCD כמייצג. כך מתקבלות הלוצינציות. סינאסטזיות – החלפה בין חושים (לשמוע צבעים, למשל) --> חוויה פסיכודלית. LCD מופק מפטריה שגדלה על דגנים.
חומרים פסיכדליים נוספים מופקים מצמחים אחרים. גם אקסטזי משתייך למשפחה הזאת. (בשתי הסמים לא תמיד החוויות החושיות האלה נעימות!)
בנוסף, יכולות להיות השפעות ארוכות טווח של החומרים האלה, והחוויה האקוטית הנגרמת מנטילת הסם יכולה לחזור בפלשבים גם זמן רב אחרי השימוש בסם, ופעמים רבות החוויות אינן נעימות.
שק' 70:
אפשר לראות את הטרמינליים הסרוטונגיים של קוף בריא לעומת אלה של קוף שהוזרק לו אקסטזי. השימוש בסמים פסיכדליים יכול להוביל לפסיכופתולוגיה של ממש שפעמים רבות קשה להבדיל בינה ובין הפרעות נפשיות אחרות.
שק' 71 – נכון לכל החומרים המונואמיניים:
לכל החומרים בגוף יש מופעים גנטיים שונים באנשים שונים. בגדול, לכולנו יש אותם גנים, אך מספיק הבדל קטן כדי להפוך אותנו לשונים. זה מסביר גם שינויים במראה וגם שינויים בפעילות המוח.
הטרספורטר של reuptake של סרוטונין מופיע בשתי צורות באוכלוסיה:
- צורה קצרה – חסרות כמה חומצות אמיניות, הטרנספורטר פחות יעל --> פחות reuptake --> יותר סרוטונין.
- צורה ארוכה – יותר יעל, פחות סרוטונין.
אנשים עם הצורה הארוכה הם יותר נוירוטיים, יותר נוטים לדיכאון וחרדה. (אחראי בערך על 4% מהשוני בין אנשים בנטיה לחרדה ודיכאונית, ישנם גם גורמים נוספים שאחראים על הנטיה הזאת – אירועי חיים, וכו').
שק' 72:
חלק גדול מהפעילות המוחית מחייב העברה של מסרים בדידים בורוים ומקומיים של סינפסות ספצפיות, ולכך משמשים שני טרנסמיטורים הנקראים amino acid neurotransmitters גלוטמט הוא אחד מהם --> טרנסמיטור אקסיטטורי עיקרי, ושינוי כימי קטן בו הופך אותו לGABA --> הטרנסמיטור האינהיביטורי העיקרי.
גילו אותם יחסית מאוחר (ולכן אנחנו לומדים עליהם רק עכשיו, למרות שהם הטרנסמיטורים העיקריים!).
גלוטמט הוא חומצה אמינית שנמצאת בתוך כל התאים.
לחלק גדול מהתאים במח יש רצפטורים לגלוטומט.
גם כאן, סוגים שונים של רצפטורים יגרמו לתגובות שונות.
שק' 74:
רצפטורים של גלוטמט:
רצפטורים מטבוטרופיים ורצפטורים יונוטרופיים: ליגנדים שמתקשרים לרצפטור ומפעילים אותו.
דוגמאות לרצפטורים לגלוטמוט:
- אמפה רצפטור –אקסיטטורי - דהפולריזציה...
- NMDA רצפטור. חשיבות רבה לפלסטיסיות (שינוי) סינפטי (היכולת של סינפסות להשתנות). מה עושה אותו למיוחד? אם גלוטמט מתקשר לרצפטור לא קורה שום דבר. למה? כי בפתח התעלה יושב יון מגנזיום וסותם אותה. אם תהיה דפולריזציה בתא הפוסט סינפטי בגלל פעילות של רצפטורים אחרים, יון המגנזיום יעוף החוצה, והתעלה תיפתח. היון העיקרי שייכנס דרך תעלה זו הוא היון של סידן. (להבדיל מכניסה של סידן לצד הפרה סינפטי שחשוב כדי שתהיה אקסוציטוזה). בצד הפוסט סינפטי יש חלבונים רבים שקובעים את המבנה של הסינפסה (בד"כ של הקוץ הדנדריטי). מבנה הסינפסה חיוני לתפקודה. סידן שנקשר לחלבונים יכול לשנות את המבנה והתפקוד שלהם. השינוי הזה במבנה התלת ממדי של הסינפסה חשוב להתליכי הפלסטיסיות שחשובים ללמידה, זיכרון.שק' 78:אם השינוי בתא במח גדול מדי התאים של המח מתוכנתים להרוג את עצמם. שינויים כאלה יכולים להיגרם אם יש רמות מדי של גלוטמט --> יותר מדי כניסה של סידן לתאים --> השמדה צמית --> מוות של התאים. זה קורה למשל בשבץ. תאים מסוימים מתים – ליבת האזור במח בה התאים לא קיבלו דם, הם מתים, משתחרר גלוטומט שגורס כניסת סידן מוגזמת ולהרס של התאים מסביב וכן הלאה.--> זו הטענה נגד מונוסודיום גלוטמט, משפר טעם ע"י הפעלת רצפטורים בלשון שגורמים לטעם חלבוני, של בשר. אם הכמויות גדולות זה יכול להשפיע על תאים כמו שתיארנו. בד"כ זה לא קורה בגלל מחסום הדם מח. אומרים שאצל ילדים צעירים מחסום הדם מוח עדיין לא עובד באופן מושלם.
שק' 79:
GABA גורם לפתיחת תעלות כלור ואינהיביציה.
חלק ממקרי האפילפסיה נגרמים ממחסור מקומי GABA שגורם לאקסיטציית יתר, ואכל התרופות לאפילפסיה עובדות על גאבה.
יכול להיות גם מחסור מקומי בגאבה - הפחתה או חוסר תנועה (פרקינסון) של ייצור גאבה, וכך נגרמת מחלת האנטינגטון – תנועות לא מבוקרות.
שק' 81:
הרצפטור הגאבארגי:
על פני הרצפטור יש, מלבד אתר הקישור לגאבא, עוד אתרי קישור לחומרים נוספים שיכולים להשפיע על הרצפטור. אתר קישור אחד הוא לחומר ממשפחת הבנזודיאזפינים – יגרום לאינהיביציה יותר גדולה במקרה של קישור גאבה. משפחת הבנזודיאזפינים הם התרופות השכיחות לחרדה (=רגש של פחד עמוק שאיננו נובע מגירוי סביבתי מאיים מיידית), תרופה מוכרת ממשפחה זו היא וואליום. היא עושה אינהיביציה כללית וממוקדת של התאים במח ע"י מינונים קטנים יחסית של גאבה – האפיניות של גאבה עולה.
שק' 83:
חומרים נוספים שמתקשרים לרצפטור הם משפחת הברביטורטים – סמי שינה, שמתקשרים לאתר קישור אחר על פני אותו רצפטור, ופותחים את התעלה בלי גאבה, וגם מחזקים רת האפיניות של גאבה. בסופו של דבר הם עושים אינהיביציה כללית של המוח וגורמים לשינה.
אלכוהול פועל על רצפטורים של ברביטורטים – במינונים קטנים, בין היתר בגלל הפעילות הזאת, תהיה הפחתת חרדה ושחרור התנהגותי, ובמינונים יותר גדולים יוביל לשינה (“ואם לוקחים יותר מדי אלכוהול ישנים לתמיד...”).אסור לקחת אלכוהול ביחד עם ברביטורטים עם אלכוהול כי זה משפיע יור מדי על תאים, כולל תאים חיוניים בגזע החומ, מה שעלול להוביל למוות.
שק' 85:
גליצין- טרסמיטור מעכב בעיקר בחוט השדרה (גם בגזע המח) חשוב לרפלקסים של חוט השדרה. אם אין שחרור גליצין חוט השדרה נכנס לאקסיטציה מוחלטת – זה מה שעושה חיידק הטטנוס.
סטריכנין – אנטגוניסט של הרצפטור לגליין – דומה לטטנוס. (רעל עכברים).
נאורופפטידים:
שק' 86:
בגלל גודלם הם לא מסונטזים בטרמינל, אל בתהליך שעתוק ותרגום – מה שקורה בגוף התא. (מתחיל בגרעין). בד"כ יש שעתוק של מקטע דנ"א ארוך, ואחרי הסינטזה של חלבון ארוך יש חיתוך שלו, שיוצר, בין היתר, את הנאורופפטיד.
הנאורופפטיד מיוצר בגוף התא, אך צריך להשפיע בסינפסות. לכן הוא נארז בווסיקולה, ומובל בהולכה אקסופלסמית (לפעמים יחד עם עוד כמה נאורופפטידים, מה שמוביל למורכבות כי יכולה להיות אינטראקציה בין הטרנסמיטור הקלאסי והנוירופפטיד).
יש עשרות נאורופפטידים, אנחנו נלמד על חלק.
קש' 87:
מפרח הפרג מייצרים אלפי שנים אופיום. האופיום התפשט בעיקר במזרח הרחוק, הגיע לאירופה לפני כ200 שנה, גם כסם שלוקחים בשביל התחושה הנעימה (תחושת חלום – אי דאגות, אין כאבים).
עם התפתחות הכימיה הצליחו לבודד מתוכו את החלק הפעיל והוא נקרא מורפיום או מורפין – משכך הכאבים האפקטיבי הראשון. (נקרא על שם מורפיוס, אל החלומות יווני). משמש עד היום לכאבים מאד חזקים.
הסימפטומים של התמכרות הם גופניים – רעידות, שלשולים הקאות, כאבים, תחושת מחנק, וגם נפשיים – דיכאון, חרדה וסבל איום.הן נגרמות כאשר אדם שהיה רגיל לקחת את הסם לא לוקח אותו.
בד"כ, וגם כאן, התחושות של הקריז הפוכות לאלה של ה"סוטול".
אחרי שהתגלה המרכיב ההתמכרותי של מורפין חיפשו חברות התרופות חומר נוגד כאבים שינו ממכר, וחברת בר המציאה תרופה דמויית מורפין השתשו בה באופן ראשוני כטבליות נגד שיעול – הרואין, מהר מאד הסתבר שהוא הרבה יותר חזק וממכר מאופיום. יש שינוי כימי קטן על מורפיום, והוא עובר את מחסום הדם – מח הרבה יותר בקלות.
שק' 93:
העובדה שחומרים יכולים להשפיע על המח באופן כל כך דרמטי הציעה שיש מערכת מוחית עליה הם משפיעים.
כדי לחקור את זה מסמנים את המולוקולות באמצעות מולקולה רדיואקטיבית.
לוקחים פרוסת מח, טובלים במולקולות המסומנות, שוטפים, ובודקים לאיזה חלק במח המולוקולות של הסם נקשרו.
כך גילו רצפטורים ספציפיים להרואין ומורפין.
מה הרצפטורים עושים שם? ברור שהם לא שם בשביל הסמים! הרציונל: חושרים במח מתקשרים לרצפטורים.
עשו ניסויי על מוחות של חיות ניסוי ואז של בני אדם, ומצאו נאורופפטידים ולהם קראו האופייטים הפנימיים.
לאחד מהם קוראים אנדורפין (לפעמים קוראים לכולם בטעות אנדורפינים, אך זה לא נכון, יש עוד סוגים).
שאלו מהם ההשפעות של האופיטיים הפנימיים – וחלק מהתשובות היו צפויות – מההיכרות עם הסמים – למשל: תפיסת כאב, התנהגויות של חיזוק.
שק' 95:
מסתבר שבמח יש מנגנון פנימי לשיכוך כאבים שמופעל במקרים בהם הכאב מפריע להתנהגות. מערכת כזאת מופעלת במצבי לחץ קיצוני (אדם שנאבק עם אריה והצליח להניס אותו למרות שהאריה אכל לו את היד, לא רגיש זאת למשך שעה...)
אם נותנים אנטגוניסטים לרצפטורים של האופיאטים הפנימיים מונעים את ההשפעה המאלחשת שלהם.
העיקרון בדיקור הוא הפעלת אופייטים פנימיים בעזרת כאב לא גדול, שמשפיעים על כאבים יותר גדולים.
אופייטים פנימיים מופרשים גם באימון גופני מאומץ.
